Леводопа инструкция

Леводопа инструкция

Карбидопа/Леводопа

Карбидопа/Леводопа: инструкция по применению и отзывы

  1. 1. Форма выпуска и состав
  2. 2. Фармакологические свойства
  3. 3. Показания к применению
  4. 4. Противопоказания
  5. 5. Способ применения и дозировка
  6. 6. Побочные действия
  7. 7. Передозировка
  8. 8. Особые указания
  9. 9. Применение при беременности и лактации
  10. 10. Применение в детском возрасте
  1. 11. При нарушениях функции почек
  2. 12. При нарушениях функции печени
  3. 13. Применение в пожилом возрасте
  4. 14. Лекарственное взаимодействие
  5. 15. Аналоги
  6. 16. Сроки и условия хранения
  7. 17. Условия отпуска из аптек
  8. 18. Отзывы Карбидопе/Леводопе
  9. 19. Цена Карбидопу/Леводопу в аптеках

Латинское название: Carbidopa/Levodopa

Код ATX: N.04.B.A.02

Действующее вещество: леводопа + карбидопа (Levodopa + Carbidopa)

Производитель: Ремедика, Лтд. (Remedica, Ltd.) (Кипр)

Актуализация описания и фото: 12.07.2019

Карбидопа/Леводопа – комбинированный лекарственный препарат противопаркинсонического действия (ингибитор периферической декарбоксилазы + предшественник дофамина).

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме таблеток: двояковыпуклых, овальных, светло-голубого цвета, с вкраплениями более темного или более светлого оттенка, с логотипом фирмы-производителя на одной стороне и риской на другой (по 10 шт. в блистерах, в картонной коробке 10 блистеров и инструкция по применению Карбидопы/Леводопы).

Состав на одну таблетку:

  • активные компоненты: карбидопа (в виде моногидрата) – 25 мг, леводопа – 250 мг;
  • вспомогательные компоненты: кремния диоксид коллоидный, тальк очищенный, микрокристаллическая целлюлоза, динатрия эдетат, повидон, магния стеарат, карбоксиметилкрахмал натрия, глицерол, Е110 (краситель солнечный закат желтый), Е133 (краситель бриллиантовый голубой).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Леводопа – это аминокислота, которая образуется из L-тирозина. Непосредственно из леводопы под действием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот образуется дофамин, который угнетает нейрональную активность в полосатом теле головного мозга. В периферических тканях также протекает процесс декарбоксилирования леводопы и превращение ее в дофамин, который, однако, не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Карбидопа ингибирует превращение леводопы в дофамин в периферических тканях, но не влияет на этот процесс в центральной нервной системе, то есть благодаря комбинированному применению этих двух веществ можно повысить количество леводопы, которая поступает в головной мозг. Совместный прием с карбидопой увеличивает биодоступность леводопы в 2 раза. Полного угнетения дофа-декарбоксилазы под действием карбидопы не происходит.

Фармакокинетика

Леводопа

Всасывание леводопы из желудочно-кишечного тракта, а также прохождение вещества через гематоэнцефалический барьер осуществляется путем активного транспорта. Дофа-декарбоксилаза, которая находится в стенках кишечника, препятствует абсорбции леводопы. Всасывание леводопы из желудка ограничено. Ключевую роль в этом процессе играет скорость опорожнения желудка, поэтому при наличии факторов, замедляющих освобождение желудка, например, при приеме пищи или м-холиноблокирующих препаратов, задерживается перемещение вещества в двенадцатиперстную кишку, и замедляется его абсорбция. В плазме крови максимальная концентрация леводопы наблюдается через 1–2 часа после приема Карбидопы/Леводопы.

Объем распределения в организме составляет от 0,9 до 1,6 л/кг. Если активность дофа-декарбоксилазы сохраняется, общий клиренс леводопы из плазмы равен 0,5 л/кг/час. Механизм проникновения через гематоэнцефалический барьер – облегченная диффузия. В эндотелии капилляров головного мозга присутствует второй потенциальный барьер для поступления леводопы в ткани головного мозга – фермент дофа-декарбоксилаза, но в этих капиллярах декарбоксилированию подвергается только незначительное количество принятой леводопы.

Около 70–75% принятой внутрь леводопы подвергается метаболизму в стенках кишечника (так называемый эффект первичного прохождения). Печень практически не участвует в первичном метаболизме. При увеличении дозы количество препарата, которое декарбоксилируется в кишечнике, снижается. Леводопа не вступает в связь с плазменными белками. Основной путь образования дофамина – это декарбоксилирование леводопы под влиянием дофа-декарбоксилазы, наибольшие количества которой присутствуют в печени, почках и кишечнике. Второй путь метаболизма леводопы – метоксилирование под действием катехол-О-метилтрансферазы. В результате этого процесса образуется 3-О-метилдофа. При длительной терапии этот метаболит способен накапливаться. Дополнительным путем метаболизма служит трансаминирование леводопы. Его конечными продуктами являются винилацетат, винилпируват и 2,4,5-тригидроксифенилуксусная кислота. Трансаминирование – это единственный обратимый путь метаболизма.

Карбидопа увеличивает Т1/2 (период полувыведения) леводопы до 3 часов. Около 69% вещества обнаруживается в моче в виде дофамина, а также его метаболитов – норадреналина, дигидрофенилуксусной кислоты, ванилинминдальной кислоты и гомованилиновой кислоты.

Карбидопа

При применении карбидопы в рекомендуемых дозах она не проходит через гематоэнцефалический барьер. Максимальная плазменная концентрация отмечается спустя 2–4 часа после приема препарата. Около 50% вещества выводится с калом и мочой, при этом до 35% карбидопы, которая экскретируется почками, выводится в неизмененной форме.

Показания к применению

Карбидопу/Леводопу применяют у пациентов с болезнью Паркинсона и синдромом паркинсонизма известного происхождения, в том числе вследствие цереброваскулярных изменений, энцефалита и отравления токсическими веществами, включая марганец или угарный газ.

Противопоказания

Абсолютные:

  • кожные заболевания неизвестного происхождения;
  • подозрение на меланому или имеющаяся меланома;
  • хорея Хантингтона;
  • тяжелый невроз или психоз;
  • вторичный паркинсонизм вследствие приема нейролептиков (антипсихотических препаратов);
  • доброкачественный (эссенциальный) тремор;
  • закрытоугольная глаукома;
  • детский и подростковый возраст до 18 лет;
  • период беременности и кормления грудью;
  • одновременное применение неселективных ингибиторов МАО (моноаминоксидазы), а также интервал менее двух недель после окончания их приема;
  • гиперчувствительность к основным или вспомогательным компонентам препарата.

Относительные (таблетки Карбидопа/Леводопа применяют с осторожностью):

  • тяжелые нарушения функции почек и/или печени;
  • тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда с нарушениями сердечного ритма в анамнезе);
  • эрозивно-язвенные поражения 12-перстной кишки и/или желудка;
  • тяжелые заболевания легких (включая бронхиальную астму);
  • заболевания эндокринной системы (в том числе сахарный диабет);
  • психические нарушения;
  • эпилептические припадки в анамнезе.

Карбидопа/Леводопа, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Карбидопа/Леводопа принимают внутрь, после еды или одновременно с небольшим количеством пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды. Так как при абсорбции леводопы и ароматических аминокислот существует конкуренция, во время лечения не рекомендуется употреблять большое количество белковой пищи.

В среднем суточная доза карбидопы, которая необходима для подавления периферического декарбоксилирования леводопы, составляет от 70 до 100 мг. При увеличении дозы карбидопы до 200 мг и выше дальнейшего усиления терапевтического действия не происходит. Суточная доза леводопы не должна превышать 2000 мг.

В начале лечения препарат принимают по 1/2 таблетки два раза в сутки. Затем, если это необходимо, дозу увеличивают на 1/2 таблетки в сутки. Обычно в начале заместительной терапии суточная доза Карбидопы/Леводопы не должна превышать 3 таблеток (по 1 таблетке три раза в сутки). Такая дозировка рекомендуется в качестве начальной дозы при тяжелых случаях паркинсонизма. В виде исключения при монотерапии возможно еще большее повышение дозы, но всего не более 8 таблеток (по 1 таблетке восемь раз в сутки). Суточные дозы от 6 таблеток применяют с особой осторожностью.

Побочные действия

  • пищеварительная система: тошнота, потемнение слюны, боли в эпигастральной области, рвота, затруднения при глотании, анорексия, ульцерогенный эффект у предрасположенных лиц; редко – желудочно-кишечное кровотечение;
  • сердечно-сосудистая система: аритмии, повышение артериального давления, флебит, тахикардия, коллапс, ортостатическая гипотензия;
  • нервная система: дистония, дискинезия (включая комбинацию хореи и атетоза); при длительной терапии – головокружение, тошнота, анорексия, беспокойство, атаксия, сонливость, нервное напряжение, бессонница, дистонические непроизвольные движения, повышенная возбудимость, седация, кошмарные сновидения, феномен «включения-выключения», спутанность сознания, злокачественный нейролептический синдром; эйфория, гипомания, деменция, депрессия (с появлением суицидальных мыслей или без таковых), повышение либидо, галлюцинации, изменение психического статуса (в том числе транзиторные психозы и параноидальные эффекты), судороги (прямая связь с приемом Карбидопы/Леводопы не установлена);
  • кроветворная система: редко – тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия (в том числе гемолитическая);
  • лабораторные показатели: гиперкреатинемия, гиперурикемия, положительная прямая проба Кумбса, изменение уровня билирубина, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, азота мочевины, йода, связанного с белком, а также аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы;
  • аллергические реакции: сыпь на коже, крапивница, кожный зуд, отек Квинке, геморрагический васкулит;
  • прочие реакции: боль в груди, обморочные состояния, снижение или увеличение массы тела, диплопия, мидриаз, потемнение мочи и секрета потовых желез, одышка.

Побочные эффекты Карбидопы/Леводопы обычно зависят от величины принимаемой дозы и индивидуальной реакции пациента на лечение. Иногда их можно устранить временным уменьшением дозы без прерывания терапии. Основанием для снижения дозы могут служить такие признаки, как блефароспазм и подергивания отдельных мышц. Если побочные реакции не исчезают, препарат следует постепенно отменить.

На фоне приема леводопы могут возникать и другие нежелательные побочные явления, которые необходимо учитывать при применении Карбидопы/Леводопы. Это реакции со стороны следующих систем и органов:

  • пищеварительная система: сухость в ротовой полости, горечь во рту, скрежет зубами, приступы икоты, ощущение жжения языка, диспепсия, избыточное слюнотечение, дисфагия, метеоризм, запор, чувство дискомфорта и боли в животе;
  • центральная нервная система: головная боль, оцепенение, бессонница, утомляемость, слабость, чувство тревоги, психомоторное возбуждение, астения, дезориентация, усиление тремора рук, эйфория, неустойчивость походки, обмороки, снижение мыслительной активности, мышечные судороги, атаксия, тонический спазм жевательной мускулатуры, активация скрытого окулосимпатического синдрома;
  • мочеполовая система: недержание мочи, задержка мочеиспускания, длительная болезненная эрекция;
  • орган зрения: расширение зрачков, нечеткость зрения, двоение в глазах, эпизодическое содружественное косоглазие;
  • обмен веществ: отеки, повышение или снижение массы тела;
  • лабораторные показатели: ложноположительная реакция на кетоновые тела в моче (при использовании тест-полосок для определения кетонурии), ложноотрицательные тесты глюкозурии (при определении путем глюкозооксидазного метода);
  • прочие реакции: одышка, недомогание, злокачественная меланома, охриплость голоса, приливы крови к коже шеи, лица и грудной клетки, лейкоцитоз, эритроцитурия, снижение гематокрита и гемоглобина, бактериурия, гипергликемия.

Передозировка

К симптомам передозировки Карбидопы/Леводопы относятся: рост, а затем падение артериального давления, нарушения сердечного ритма, синусовая тахикардия, анорексия, беспокойство, возбуждение, бессонница, спутанность сознания. У больного может развиваться ортостатическая гипотензия, а бессонница и анорексия иногда сохраняются в течение нескольких дней.

Пациенту промывают желудок, дают активированный уголь и назначают симптоматическое лечение (если необходимо, в стационарных условиях). Для карбидопы и леводопы не существует специфического антидота. Действие препарата под влиянием пиридоксина не ослабляется. Данные об эффективности диализа отсутствуют. Для предотвращения появления аритмий необходимо мониторировать сердечную деятельность.

Особые указания

Терапию Карбидопой/Леводопой прекращают постепенно, так как при резкой отмене препарата могут возникнуть симптомы, напоминающие злокачественный нейролептический синдром (повышение температуры тела, рост концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке). Пациенты, которым требуется внезапно уменьшить дозу или прервать лечение, должны находиться под особым наблюдением.

Продолжительное лечение препаратом должно осуществляться при условии периодического контроля функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы и картины периферической крови. Кроме того, необходимо регулярно определять психический статус пациента.

При хирургических операциях с общей анестезией прием препарата продолжают в обычных дозах, пока больной способен принимать таблетки и жидкость внутрь. Если для анестезии используют циклопропан и галотан, прием Карбидопы/Леводопы прекращают не менее чем за 8 часов до планируемой операции. После хирургического вмешательства лечение продолжают в той же дозе.

У пожилых больных абсорбция леводопы выше, чем у более молодых людей. С возрастом, а также при длительном применении леводопы активность дофа-декарбоксилазы в тканях снижается.

У пациентов с глаукомой во время терапии необходимо регулярно определять внутриглазное давление.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

На период приема Карбидопы/Леводопы следует отказаться от управления автотранспортом и выполнения работ, требующих высокой концентрации внимания и быстрой психомоторной реакции.

Применение при беременности и лактации

Карбидопа/Леводопа противопоказана беременным и кормящим женщинам.

Применение в детском возрасте

Препарат не рекомендуется применять у пациентов, не достигших возраста 18 лет.

При нарушениях функции почек

При тяжелых нарушениях функции почек лечение препаратом проводят с осторожностью.

При нарушениях функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени Карбидопу/Леводопу назначают с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Изменений в режиме дозирования для пожилых пациентов не требуется. Однако следует принимать во внимание, что с возрастом, а также при длительном применении леводопы активность дофа-декарбоксилазы в тканях снижается.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с Карбидопой/Леводопой некоторых веществ и препаратов возможно возникновение различных видов лекарственных взаимодействий, которые следует принимать во внимание:

  • гипотензивные средства: высок риск развития постуральной гипотензии;
  • трициклические антидепрессанты: снижается биодоступность леводопы и возможно появление дискинезии и артериальной гипертензии;
  • фенотиазины, бутирофеноны: уменьшается эффективность Карбидопы/Леводопы;
  • неселективные ингибиторы МАО (за исключением селегилина): возможно развитие гипертонического криза (данная комбинация противопоказана);
  • симпатомиметики: может усиливаться их действие (рекомендуется снижение дозы симпатомиметиков);
  • средства для ингаляционной анестезии, β-адреностимуляторы: повышается риск нарушений сердечного ритма;
  • метилдопа: возможно взаимное потенцирование побочных эффектов леводопы и метилдопы;
  • ингибиторы дофа-декарбоксилазы: рекомендуется снизить суточную дозу леводопы на 70–80%, так как при уменьшении дозы сохраняется тот же клинический результат;
  • амантадин: наблюдается взаимное потенцирующее действие;
  • пиридоксин: усиливается периферический метаболизм леводопы, и снижается количество леводопы, проникающей через гематоэнцефалический барьер;
  • фенитоин, папаверин, м-холиноблокаторы, диазепам, клонидин, резерпин, производные тиоксантена: возможно уменьшение противопаркинсонического эффекта препарата.

Аналоги

Аналогами Карбидопы/Леводопы являются: Наком, Тремонорм, Дуодопа, Синдопа, Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125», Тидомет форте.

Сроки и условия хранения

Хранить в темном, сухом месте, при температуре не более 25 °С. Беречь от детей.

Срок годности – 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Карбидопе/Леводопе

Препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, однако отзывов о Карбидопе/Леводопе, оставляемых самими пациентами, практически нет. Врачи отмечают, что леводопа на протяжении многих лет остается одним из наиболее эффективных противопаркинсонических средств. Всем пациентам с болезнью Паркинсона рано или поздно назначают препараты, в состав которых входит леводопа. Ее применение позволяет снизить смертность и увеличить продолжительность жизни пациентов с данным заболеванием. Карбидопа/Леводопа обычно хорошо переносится и является эффективным препаратом для большинства больных. Комбинация леводопы с карбидопой позволяет в несколько раз снизить частоту периферических побочных реакций.

Цена на Карбидопу/Леводопу в аптеках

Актуальная цена на Карбидопу/Леводопу неизвестна, так как препарат отсутствует в аптеках. Аналогичные средства, например, Тидомет форте в таблетках (в упаковках по 100 шт.) можно купить за 600–620 руб. Цена другого аналога – Накома (таблетки в упаковках по 100 шт.) – составляет около 1300 руб.Начало формы

Катехол- O -methyltransferase -Catechol-O-methyltransferase

Ортолог поиск: PDBe RCSB

4XUE , 3A7E , 3BWM , 3BWY , 4PYI , 4PYJ , 4PYK , 4XUC , 4XUD



Более справочные данные выражения

• трансферазная активность
• О-метилтрансфераза активность
• ион металла связывание
• связывание белка
• иона магния связывания
• катехол О-метилтрансфераза активности
• метилтрансфераза активность
• L-доп О-метилтрансфераза активность
• орсин О-метилтрансфераза деятельность

• цитоплазма
• неотъемлемый компонент мембраны
• клетки тела
• цитозоль
• постсинаптической мембраны
• мембрана
• плазматическая мембрана
• дендритные позвоночника
• аксон
• дендритов
• митохондрия
• внеклеточный экзосом
• внутриклеточной мембраной органеллы ограничен

• многоклеточный организменном репродуктивный процесс
• негативной регуляция гладких мышцы пролиферации клеток
• ответ на органические циклическое соединение
• регуляции чувственного восприятия боли
• процесса эстрогена метаболизма
• клеточного ответ на фосфатное голодание
• катехина соединения , содержащие метаболический процесс
• женские беременности
• отрицательное регулирование допамина процесс обмена веществ
• развития процесса
• обучение
• процесс обмена веществ катехоламинов
• нейромедиатор катаболический процесс
• ответ на липополисахарид
• метилирование
• процесс обмена веществ допамина
• ответ на боль
• кратковременной памяти
• негативной регуляции почечной экскреции натрия
• дофамина катаболический процесса
• ответ на лекарства
• положительное регулирование гомоцистеина процесс обмена веществ
• катехоламинов катаболического процесса
• ответ на эстроген

н /

NM_000754
NM_001135161
NM_001135162
NM_007310
NM_001362828

NM_001111062
NM_001111063
NM_007744

NP_000745
NP_001128633
NP_001128634
NP_009294
NP_001349757

NP_001104532
NP_001104533
NP_031770

УПЛАТЫ
Доступные структуры PDB Список идентификационных кодов PDB
Идентификаторы
Псевдонимы КОМТ , HEL-S-98N, катехол-O-метилтрансфераза
Внешние идентификаторы OMIM: 116790 MGI: 88470 HomoloGene: 30982 GeneCards: УПЛАТЫ
Gene место (человек)
Chr. Хромосома 22 (человек)
Группа 22q11.21 Начните 19941607 п.о.
Конец 19969975 п.о.
Выражение РНК шаблон
Генная онтология Молекулярная функция Клеточный компонент Биологический процесс
Ортологи
вид Человек мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Местонахождение (УСК) Chr 22: 19,94 — 19,97 Mb н /
PubMed поиск
викиданные
Просмотр / Редактирование Human Просмотр / Редактирование Mouse

статьи

статьи

белки

катехол О -methyltransferase
Идентификаторы
номер ЕС 2.1.1.6
Количество CAS 9012-25-3
Базы данных
IntEnz вид IntEnz
BRENDA запись BRENDA
ExPASy вид NiceZyme
KEGG запись KEGG
MetaCyc метаболический путь
PRIAM профиль
PDB структуры RCSB PDB PDBe PDBsum
Джин Онтология Amigo / QuickGO
Поиск PMC PubMed NCBI

Норадреналин деградация. Пирокатехин-O-метилтрансфераза показана в зеленых коробках.

Катехол О -methyltransferase ( СОМТ , ЕС 2.1.1.6 ) является одним из нескольких ферментов , разрушающих катехоламины (такие , как допамин , эпинефрин и норэпинефрин ), catecholestrogens и различных лекарственных средств и веществ , имеющих катехол структуру. В организме человека, катехол О -methyltransferase белок , кодируемый COMT гена . Две изоформов COMT получают: растворимую короткую форму (S-СОМТ) и связанные с мембраной длинной формы (MB-СОМТ). Поскольку регулирование катехоламинов нарушаются в ряде медицинских условий, некоторые фармацевтические препараты целевого СОМТ , чтобы изменить его активность и , следовательно , наличие катехоламинов. УПЛАТЫ впервые был обнаружен в биохимика Джулиус Аксельрод в 1957 году.

Побочные эффекты, появляющиеся при длительном приеме препаратов леводопы

Вот уже около 50 лет наиболее эффективным средством лечения болезни Паркинсона остается леводопа (L-ДОФА – левовращающий изомер аминокислоты дезоксифенилаланина). По эффективности она опережает любой другой противопаркинсонический препарат и даже нейрохирургическое вмешательство. Она обеспечивает наиболее гарантированный противопаркинсонический эффект, вызывая улучшение практически у 100% пациентов с болезнью Паркинсона. Ее приема не может избежать ни один пациент с болезнью Паркинсона, стремящийся максимально продлить период своей активной жизнедеятельности. Леводопа считается «золотым стандартом» лечения болезни Паркинсона. Она увеличивает продолжительность жизни пациентов. На сегодняшний день убедительных данных о нейротоксическом влиянии леводопы не существует. Более того, нельзя исключить способность небольших доз леводопы оказывать нейропротективное действие.

После приема внутрь леводопа проникает в мозг и превращается там функционирующими нервными клетками в дофамин, возмещая его дефицит. Современные препараты (такие как Наком или Мадопар) содержат комбинацию леводопы с ингибитором фермента ДОФА-декарбоксилазы, который блокирует метаболизм леводопы в периферических тканях, в результате чего большая часть леводопы попадает в головной мозг и снижается вероятность побочных действий, связанных с периферическим действием препарата. На ранней стадии болезни Паркинсона даже небольшие дозы леводопы зачастую дают серьезный эффект, почти полностью устраняя симптомы паркинсонизма. К сожалению, через несколько лет после начала лечения леводопой у значительной части больных реакция на препарат меняется: снижается продолжительность действия разовой дозы, появляются насильственные движения (дискинезии).

Больной принимает назначенную разовую дозу леводопы, она начинает действовать минут через 40 – у больного наступает период «включения», характеризующийся уменьшением симптомов паркинсонизма, а уже через 3–4 ч, а в последующем еще быстрее – уже через 2–2,5 ч – эффект препарата ослабевает – наступает период «выключения» со снижением двигательной активности. Иногда «включение» и «выключение» сопровождаются непроизвольными (насильственными) движениями различного характера. В течение дня бывают также застывания при ходьбе, когда на несколько секунд или минут больной не может сдвинуться с места. Для больных с указанным расстройством особенную трудность могут представлять повороты или прохождение через относительно узкий дверной проем. Колебания двигательной активности, возможные в широком диапазоне – от избыточной двигательной активности на пике дозы до резкого ослабления двигательных возможностей в периоде «выключения», – в медицинской литературе называются моторными флуктуациями.

Различают несколько видов моторных флуктуаций. Феномен «истощения» конца действия дозы характеризуется постепенным предсказуемым частичным возвращением симптомов парксинсонизма к концу действия очередной дозы леводопы. Многие пациенты по мере истощения эффекта действия разовой дозы леводопы отмечают, кроме того, угнетение настроения, тревожность, потливость, сердцебиение, нарастание болевых ощущений и т.д. («немоторные флуктуации»).

Со временем переход пациента из состояния «включения» в состояние «выключения» становится все более кратким и резким, что обозначается как феномен «включения–выключения».

Иногда период «выключения» наступает внезапно, независимо от времени приема препарата. Помимо вышеупомянутых флуктуаций возможно замедленное развитие «включения» или полное отсутствие «включения», когда прием очередной дозы не сопровождается улучшением клинической симптоматики или наступает недостаточно быстро.

На фоне «включения» (на пике дозы леводопы) могут возникать быстрые «танцующие» (хореиформные) движения, преимущественно вовлекающие верхнюю половину тела («дискинезия пика дозы»). Это своего рода ограничитель, требующий ослабления дофаминергической терапии, поскольку повышение дозы приведет к усилению дискинезий. В основе данного феномена лежит гиперчувствительность дофаминовых рецепторов.

Дистония периода «выключения» представляет собой насильственное, длительное, часто болезненное сведение мышц нижних конечностей, нередко с подошвенным сгибанием или подворачиванием стопы. Она, как правило, появляется ночью или утром до приема очередной дозы препарата и уменьшается при более продолжительной дофаминергической стимуляции, достигаемой назначением препарата леводопы с замедленным высвобождением (Мадопар ГСС), длительно действующего агониста дофаминовых рецепторов либо комбинацией леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы и ингибитором катехол-Ометилтрансферазы энтакапоном (Сталево).

у бПоскольку риск развития флуктуаций и дискинезий зависит от суммарной дозы препаратов леводопы, их принято назначать только при реальном снижении функциональных возможностей больного, которое препятствует его профессиональной или повседневной бытовой активности.

У более молодых больных (до 60 лет) колебания эффекта леводопы развиваются быстрее, поэтому момент назначения леводопы в этой возрастной категории пытаются оттянуть, начиная лечение с других противопаркинсонических препаратов: агонистов дофаминовых рецепторов (ропинирол, прамипексол, пирибедил, ротиготин), ингибиторов моноаминоксидазы – разагилин (Азилект) или селегилин (Юмекс). Дополнительно для усиления эффекта могут быть назначены амантадин и холинолитик (особенно при треморе покоя) или комбинация всех перечисленных препаратов. И только тогда, когда они уже не дают необходимого эффекта и не обеспечивают достаточной подвижности больного, к ним добавляют небольшие дозы леводопы. Вместе с тем, ряд специалистов полагают, что излишнее откладывание назначения леводопы не является оптимальной тактикой в ведении больных, так как нередко сопровождается недостаточным контролем симптомов. Между тем, адекватная коррекция двигательных функций является главным залогом лучших долгосрочных результатов лечения.

У пожилых с более низким риском развития флуктуаций и дискинезий принято сразу же назначать препараты леводопы. При этом следует придерживаться минимальной эффективной дозы, чего позволяет достичь добавление агонистов дофаминовых рецепторов, ингибиторов моноаминоксидазы типа В или амантадина.

Периоды «выключения» и дискинезии бывают мучительными для пациентов, и у них может возникнуть соблазн облегчить свое состояние приемом внеочередной дозы леводопы или другого противопаркинсонического средства. Зачастую по механизму порочного круга это приводит к усугублению нестабильности состояния пациента. В силу этого любые изменения схемы лечения, особенно при флуктуациях, должны быть согласованы с лечащим врачом. Коррекция флуктуаций и дискинезий – сложная задача даже для опытного специалиста, и ее удается решить только при тесном взаимодействии врача и пациента.

Цель коррекции схемы лечения заключается в максимальном увеличении длительности периода «включения» в отсутствие или при минимальной представленности дискинезий. Заполнение пациентом дневника с указанием повседневной активности с интервалом 1 ч может помочь специалисту проанализировать соотношение периода «выключения» с дискинезиями, а также их появление относительно времени приема лекарственных препаратов.

​При уменьшении длительности действия леводопы (феномен «истощения» конца дозы) большинство специалистов вначале прибегают к дроблению дозы леводопы (уменьшению разовой дозы при сокращении интервала между приемами препарата) и переходу с препарата немедленного высвобождения на препарат с длительным высвобождением (Мадопар ГСС). Кроме того, действие леводопы можно усилить, улучшая ее всасывание. Для этого препарат принимают как минимум за 60 мин до еды и не ранее чем через 2 ч после приема пищи. Кроме того, уменьшают потребление белка в течение дня (аминокислоты, образующиеся при распаде пищевых белков, конкурируют в кишечнике с леводопой за всасывание). Если этот прием не срабатывает, приходится последовательно добавлять один из агонистов дофаминовых рецепторов (предпочтительно с контролируемым высвобождением), ингибитор катехол-О-метилтрансферазы энтакапон (с переходом на Сталево) или ингибитор моноаминоксидазы типа В.

​Последовательность назначения препаратов определяется индивидуально, в том числе с учетом риска побочных эффектов у каждого конкретного пациента.

​Застывания, развивающиеся в период «выключения», реагируют на приемы, уменьшающие фазу «выключения». Полезно обучение пациента приемам преодоления застываний путем ходьбы на месте, необычных танцевальных движений, перешагивания через воображаемую черту, проведенную на пути больного, или использования специальной трости с откидывающейся внизу тонкой металлической планкой, перешагивая через которую, пациент может тронуться с места.

​Другие рекомендации при застываниях:

• прекратите попытки продолжить движение;
• попытайтесь переминаться с одной ноги на другую;
• слегка согните ноги в коленях, оторвите стопу от пола и шагните вперед;
• посчитайте «раз, два, три» или скомандуйте себе «левой-правой, левой-правой»;
• напевайте ритмичную мелодию;
• представьте звук шагов по мостовой и поднимите ногу для того, чтобы сделать шаг;
• попытайтесь подражать ходьбе идущего впереди человека;
• если у вас есть проблема с преодолением узкого пространства, попытайтесь взглянуть за его пределы: вообразите себе то место, где вы окажетесь, минуя это пространство.

​В тех случаях, когда переход от «включения» к «выключению» становится непредсказуемым, возможен возврат к менее частому приему относительно больших доз леводопы («наслаивание доз»). Это приведет, с одной стороны, к увеличению периода «включения» в дневной период, когда пациенту надо активно действовать; с другой стороны, период «выключения» также увеличится, но передвинется на вечернее время и станет более предсказуемым. Лечение флуктуаций типа «включения–выключения» усложняется, когда период «включения» сопровождается дискинезиями. В этих случаях однозначно удовлетворительного решения может не быть, и сам пациент должен решить, смириться ли ему с гиперкинезами во время «включения» или страдать от длительного периода «выключения». Обычно пациенты выбирают первое.

​В тех случаях, когда с помощью лекарственных средств не удается добиться достаточного эффекта, прибегают к стереотаксическим операциям (постоянной стимуляции определенных зон в базальных ганглиях) (см. ниже). Альтернативой могут быть подкожное введение апоморфина, введение геля с леводопой/карбидопой (дуодопой) в двенадцатиперстную кишку.

Но иногда полностью избавиться от моторных флуктуаций не удается. Тогда остается приспособиться к ним: все необходимые вам дела вы делаете в часы, когда чувствуете себя лучше, остальные часы проводите за занятием, не требующим движений: чтением, просмотром телепередач, прослушиванием радио.

​В отечественной клинической практике у пациентов с болезнью Паркинсона часто применяют лекарственные средства, эффективность которых при этом звболевании убедительно не доказана. Часто это так называемые «сосудистые препараты», нередко вводимые внутривенно капельно. Их назначение часто обосновывается наивными и архаичными представлениями о связи болезни Паркинсона с «плохими сосудами головного мозга», которые у большинства пациентов, даже преклонного возраста, существенно не страдают. Положительный опыт их применения, если он и существует, объясняется не чем иным, как эффектом плацебо.

Эффект плацебо достигается верой пациента во врача, неправильно донесенной или неточно воспринятой информацией, силой традиций, а иногда и отчаянием пациента в методах классической медицины. Специалисты, занимающиеся лечением болезни Паркинсона, прекрасно знают, что значительная часть больных хорошо реагирует на плацебо, но этот эффект никогда не бывает стойким. Важнее всего, чтобы неэффективные препараты и другие методы лечения не препятствовали проведению адекватной терапии заболевания, промедление с которым может иметь неблагоприятные долговременные последствия.

В целом, пациенты с болезнью Паркинсона должны соблюдать осторожность при применении любых лекарственных средств, некоторые из которых несут опасность ухудшения их состояния. Прежде всего это относится к нейролептикам, таким как галоперидол, трифтазин, этаперазин, клопиксол, оланзапин (Зипрекса), рисперидон (Рисполепт). Даже такие сравнительно мягкие препараты, как сульпирид (Эглонил), тиоридазин (Сонапакс), тералиджен, при регулярном приеме могут вызвать значительное ухудшение.

То же можно сказать и о ряде препаратов, широко применяющихся в неврологической и терапевтической практике, но способных блокировать дофаминовые рецепторы и усиливать симптомы паркинсонизма: циннаризине (включая комбинированные препараты циннаризина и пирацетама, например, Омарон или Фезам), метоклопрамиде (Церукал), пипольфене. Препараты железа, назначаемые при железодефицитной анемии, могут снижать эффективность леводопы и нередко требуют увеличения ее дозы.

Будьте осторожны с препаратами, которые вызывают седативный эффект, включая снотворные, особенно если они обладают длительным действием (например, феназепам). При их применении сообщайте лечащему врачу о выраженности седативного эффекта, возможном усилении симптомов в дневное время. С другой стороны, такие «ноотропные» препараты, как пирацетам или фенотропил, способны у некоторых пациентов вызвать возбуждение.

​Наконец, следует иметь в виду, что при оперативных вмешательствах, проводимых по поводу сопутствующих заболеваний, для наркоза нередко используют ингаляционные анестетики – препараты с сильнейшим седативным эффектом, способные вызывать искусственную кому, необходимую для проведения хирургического вмешательства. У пожилых людей они могут спровоцировать спутанность сознания. Некоторые хирургические операции могут быть проведены под действием менее опасных препаратов, при некоторых состояниях можно обойтись без хирургического вмешательства. Спросите лечащего врача об альтернативных способах лечения, прежде чем выбрать хирургическое вмешательство.

​Список препаратов, способных вызвать ухудшение у пациентов с болезнью Паркинсона, весьма обширен, поэтому имеет смысл перед началом регулярного приема нового препарата, даже если он выписан по поводу иного заболевания, посоветоваться с неврологом.

Быстрый прогресс в изучении патогенеза болезни Паркинсона, а также развитие новейших медицинских технологий (в частности, методика подсаживания стволовых клеток, способных занять место гибнущих клеток, или генетическая терапия) позволяют надеяться, что в ближайшее десятилетие будет найден способ существенно замедлить прогрессирование этого заболевания.

​Для извлечения максимальной пользы от визита к врачу попробуйте придерживаться следующих несложных рекомендаций:

• Большинство врачей приветствует, если вы познакомитесь с информацией, касающейся вашего заболевания. Это поможет вам участвовать в принятии решений по поводу терапии, вы сможете более точно сформулировать свои жалобы.
• Заранее составьте список вопросов к врачу, которые у вас возникли.
• Не откладывайте надолго визит к врачу, который вас наблюдает, особенно если чувствуете ухудшение или осложнения лечения.
• На каждый визит берите с собой все лекарственные препараты, которые вы сейчас принимаете.
• Не принимайте перед визитом к врачу какоголибо дополнительного средства – врачу важно видеть, как работает та схема терапии, на которой вы находитесь в данное время.
• Во время визита будьте откровенны с врачом.
• Не бойтесь задавать вопросы и обсуждать с врачом те симптомы, которые, на ваш взгляд, не связаны с болезнью Паркинсона.
• Записывайте ответы на ваши вопросы, рекомендации врача, чтобы не забыть.
• Важно понимать, что вы не остались один на один с вашим заболеванием: существует много специалистов, способных вам помочь.

Книги фарма / Лекции / Глава_08_НС_Противопаркинсонические

ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Жена же Лотова оглянулась позади его, и стала соляным столпом

Бытие, 19:26

Противопаркинсоническими называют лекарственные средства, которые применяют для лечения болезни или синдрома Паркинсона. Паркинсонизм (болезнь Паркинсона, дрожательный паралич) – хроническое прогрессирующее заболевание при котором поражаются ядра экстрапирамидной нервной системы. Клиническая картина Паркинсонизма включает 4 основных синдрома:

  • Ригидность мышц – повышение тонуса скелетных мышц и затруднения при совершении пассивных движений;

  • Олигокинезия – заторможенность, обеднение движений (возможна олигомимия — маскообразное лицо, лишенное мимики); брадифрения – психическая и аффективная (чувственная) заторможенность;

  • Тремор – стереотипное ритмичное дрожание головы и рук, которое усиливается в покое и исчезает во время сна;

  • Синдром вегетативных нарушений – слюнотечение, повышенная потливость, сальность кожи (эти симптомы обусловлены преобладанием тонуса блуждающего нерва).

Развитие болезни Паркинсона сопровождается изменением психики человека – возникает психическая заторможенность, депрессия, мышление пациента вязкое, речь монотонная с преобладанием уменьшительно-ласкательных оборотов, возможны быстрые переходы от благодушия к дисфории.

Физиология и патофизиология экстрапирамидной системы. Экстрапирамидная система представлена 3 основными центрами: paleostriatum (бледным шаром), neostriatum (хвостатое ядро и скорлупа) и s. nigra (черное вещество).

Схема 1. Слева представлены нормальные взаимоотношения между компонентами экстрапирамидной системы: наблюдается балланс дофамин- и холинергических влияний на нейроны хвостатого ядра (neostriatum). Справа представлена картина, которая имеет место у пациента с паркинсонизмом: усиление холинергических влияний на фоне недостатка тормозных дофаминергических импульсов. Ach – ацетилхолин, Glu – глютаминовая кислота, Da – дофамин.

В норме холинергические -мотонейроны спинного мозга находятся в состоянии постоянной активности и повышают тонус мышц. Функция мотонейронов спинного мозга тормозится ГАМК-ергическими нейронами бледного шара через ГАМКВ-рецепторы, расположенные на -мотонейронах (при этом тонус мышц понижается). В свою очередь, хвостатое ядро также имеет ГАМК-ергические нейроны, которые тормозят бледный шар, при этом прекращается угнетение мотонейронов спинного мозга и тонус мышц повышается.

Полноценный контроль мышечного тонуса в экстрапирамидной системе осуществляется путем взаимодействия возбуждающих глутаматергических нейронов коры, тормозных дофаминергических нейронов черного вещества и возбуждающих холинергических нейронов хвостатого ядра.

Во время физической активности глутаматергические нейроны коры головного мозга через NMDA-рецепторы стимулируют холинергические нейроны хвостатого ядра, а те, в свою очередь, повышают активность тормозных ГАМК-ергических нейронов, за счет которых хвостатое ядро тормозит бледный шар. Выключение бледного шара приводит к растормаживанию мотонейронов и повышению тонуса мышц.

В покое активируются дофаминергические нейроны черной субстанции. Они выделяют дофамин, который стимулирует постсинаптические D2-рецепторы, и тормозят тем самым холинергические нейроны хвостатого ядра. Кроме того, дофамин, выброшенный нейронами черной субстанции, стимулирует пресинаптические D1-рецепторы, которые располагаются на терминалях возбуждающих глутаматергических нейронов коры, и вызывает торможение этих нейронов (уменьшая тем самым их влияние на холинергические нейроны хвостатого ядра). В итоге, ГАМК-ергические нейроны хвостатого ядра остаются неактивными и прекращают оказывать тормозящее действие на бледный шар, он, в свою очередь, начинает тормозить -мотонейроны спинного мозга, снижая тонус мышц.

При паркинсонизме происходит гибель дофаминергических нейронов черной субстанции и тонус холинергических нейронов хвостатого ядра остается повышенным как при нагрузке, так и в покое. Глутаматергические нейроны коры постоянно стимулируют холинергические нейроны хвостатого ядра и те, в свою очередь, поддерживают ГАМК-ергические нейроны в активном состоянии. Таким образом, хвостатое ядро постоянно тормозит бледный шар и он не оказывает сдерживающего влияния на активность -мотонейронов и тонус мышц остается повышенным как в покое, так и при нагрузке.

Таким образом, при паркинсонизме имеет место дефицит дофаминергических влияний при усилении глутамат и холинергических влияний на тонус нейронов хвостатого ядра.

Классификация противопаркинсонических средств:

  1. Средства, активирующие дофаминергические процессы:

    1. Предшественники дофамина – леводопа;

    2. Агонисты дофаминовых рецепторов – бромокриптин, перголид;

    3. Средства, торомозящие метаболизм леводопы:

      1. Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы – карбидопа, бензсеразид;

      2. Ингибиторы МАО-В – селегилин;

      3. Ингибиторы КОМТ – толкапон.

    4. Средства, увеличивающие выделение дофамина – амантадин.

  2. Средства, блокирующие М,Н-холинорецепторы в ЦНС: тригексифенидил, бипериден.

Леводопа (Levodopa, Dopar). Леводопа – левовращающий изомер диоксифенилаланина, используется для восполнения дефицита дофамина в ядрах экстрапирамидной системы. Поскольку ГЭБ непроницаем для медиаторов (в том числе и дофамина), применение для лечения паркинсонизма самого дофамина бессмыслено и не позволяет добиться терапевтического эффекта. Леводопа будучи предшественником дофамина способна проникать через ГЭБ.

Механизм действия: В ядрах ЦНС леводопа подвергается декарбоксилированию до дофамина, который восполняет собственный дефицит в нейронах черной субстанции экстрапирамидно системы. Воздействуя на D2-рецепторы холинергических нейронов хвостатого ядра, дофамин снижает их активность и уменьшает стимулирующее воздействие этих нейронов на ГАМК-ергические нейроны бледного шара. Растормаживание бледного шара способствует снижению тонической активности -мотонейронов спинного мозга и снижению мышечного тонуса.

ФК: После перорального введения леводопа всасывается в кишечнике активным транспортом при помощи переносчика для ароматических аминокислот. Богатая белком пища замедляет всасывание леводопы, т.к. ароматические аминокислоты конкурируют с ней за молекулы переносчика. Однако, процессу всасывания подвергается только около 10% введенной дозы, т.к. 90% лекарства разрушается до дофамина под воздействием ДОФА-декарбоксилазы кишечника. К сожалению, из всосавшихся 10% леводопы только 1-3% дозы поступает в нервную систему, а остальное подвергается разрушению ДОФА-декарбоксилазой крови и периферических тканей. При применении леводопы следует помнить, что витамин В6 (кофермент ДОФА-декарбоксилазы) усиливает периферический метаболизм леводопы и тем самым снижает ее активность.

Схема 2. Метаболизм леводопы: слева поступление леводопы в ЦНС в обычных условиях, справа – та же картина при блокаде активности ДОФА-декарбоксилаз периферических тканей.

Метаболизм леводопы протекает при участии ДОФА-декарбоксилазы, которая переводит ее дафамин с последующим окислением ферментативными системами МАО и КОМТ до гомованилилминдальной кислоты.

ФЭ: Леводопа уменьшает ригидность и олигокинезию у пациентов с болезнью Паркинсона, но чрезвычайно слабо влияет на тремор. Леводопа наиболее эффективна в первые несколько лет приема, однако, со временем ее эффект снижается, а количество нежелательных эффектов начинает увеличиваться.

НЭ: При приеме леводопы нежелательные эффекты связаны в первую очередь с накоплением дофамина в ядрах ЦНС (центральные нежелательные эффекты) и периферических тканях (периферические эффекты).

Периферические нежелательные эффекты:

  • Нарушения сердечного ритма, развитие приступов стенокардии, полиурия. Тахикардия и аритмия обусловлены активацией под влиянием дофамина -адренорецепторов миокарда. Полиурия связана с расширением сосудов клубочков почек, которые несут дофаминовые D1-рецепторы, стимулируемые дофамином.

  • Анорексия, тошнота и рвота. Данные эффекты развиваются практически у каждого пациента, которому назначают даже минимальные дозы леводопы. По мере применения развивается привыкание и дозу в дальнейшем можно повышать до терапевтически значимой. Развитие рвоты связано со способностью дофамина стимулировать D1 и D5 рецепторы желудка, а также D2-рецепторы триггерной зоны рвотного центра продолговатого мозга. Триггерная зона располагается в области дна IV желудочка и лежит кнаружи от ГЭБ, поэтому ее возникновение связано не с концентрацией дофамина в ЦНС, а с его содержанием в крови и периферических тканях.

Центральные нежелательные эффекты:

  • Ортостатическая гипотензия. Ортостатическая гипотензия возникает примерно у ⅓ пациентов, которые принимают леводопу и связана, как полагают, со способностью дофамина стимулировать адренорецепторы продолговатого мозга и снижать интенсивность симпатических сосудосуживающих влияний вазомоторных центров ЦНС.

  • Оральный гиперкинез – облизывание, оскаливание, почмокивание.

  • Хореические гиперкинезы – быстрые насильственные, неконтролируемые движения, обусловлены резким возрастанием концентрации дофамина, после приема леводопы.

  • Мышечные дистонии – внезапное застывание в аномальной позе, связано с падением концентрации дофамина перед очередным приемом лекарства.

  • Феномен «включения-выключения» или «on-off»-феномен – внезапные переходы от движения к полной неподвижности.

  • Тревога, бессонница, ночные кошмары – связаны с влиянием дофамина на систему ядер шва (гипногенная зона мозга).

  • Зрительные галлюцинации, бред, психоз – обусловлены стимуляцией D2-рецепторов лимбической системы.

  • Синдром «отмены» – возникает при внезапном прекращении приема леводопы, после длительного ее использования. Проявляется полной иммобилизацией, грубым тремором, злокачественной гипертермией, дыхательной и сердечной недостаточностью. Для купирования этого состояния необходимо внутривенное введение леводопы, апоморфина или бромокриптина.

К достаточно редким нежелательным эффектам леводопы относят мидриаз и повышение внутриглазного давления (влияние на адренорецепторы радужки), гемолитическая анемия, гепато- и нефротоксичность, нарушения вкуса и обоняния, приапизм, окраска секретов (слюна, пот, слезная жидкость) в коричневый цвет.

Режим дозирования: Лечение леводопой начинают с минимальных доз (120-250 мг 4-6 раз в день), которые постепенно увеличивают до создания оптимального эффекта. Увеличение дозы проводят 1 раз в 2-3 дня на 500-1000 мг. Как правило, поддерживающая доза при монотерапии леводопой составляет 1,5-8,0 г/сут. При возникновении нежелательных эффектов центрального типа («on-off»-феномен и др.) рекомендуется перейти на более частый прием дробных доз или использовать препараты леводопы продленного действия. При возникновении гиперкинезов иногда помогают «лекарственные каникулы» — отказ от приема леводопы на 3-21 дня.

ФВ: таблетки по 0,25

Ингибиторы периферической ДОФА-декарбоксилазы. Карбидопа (Carbodopa), Бенсеразид (Benserazide). Эта группа лекарственных средств, которые сами по себе не оказывают терапевтического эффекта (противопаркинсонического действия).

Механизм действия: Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы не проникают через ГЭБ. Они конкурируют с леводопой в периферических тканях за активный центр фермента и, связываясь с ним, препятствуют декарбоксилированию леводопы в дофамин. Таким образом, на периферии (кишечник, печень, легкие) разрушение леводопы прекращается и бóльшая часть лекарственного вещества (около 10%) достигает ЦНС. В то же время, активность ДОФА-декарбоксилазы ЦНС не нарушается и леводопа без помех превращается в дофамин, который оказывает свое терапевтическое действие.

При лечении паркинсонизма ингибиторы ДОФА-декарбоксилаз используют совместно с препаратами леводопы (эффект потенцирования). Т.о., на фоне применения ингибиторов можно вводить меньшие дозы леводопы. Как правило эффективная доза комбинированных препаратов леводопы и ингибиторов составляет 0,5-1,0 г/сут леводопы и 100-200 мг/сут ингибитора.

Прекращение периферического декарбоксилирования леводопы снижает концентрацию дофамина в периферических тканях и уменьшает частоту и выраженность периферических нежелательных эффектов (гипотензии, тошноты, рвоты, полиурии). В то же время, усиление поступления леводопы в ЦНС чревато возрастанием частоты и выраженности центральных нежелательных эффектов (гиперкинезов, психозов, бессонницы и др.).

ФВ: Синемет (Sinemet,) таблетки по 250 мг, содержащие 200 мг леводопы и 50 мг карбидопы; Мадопар (Madopar) капсулы по 125 и 250 мг, содержащие 100 и 200 мг леводоы соответственно в комбинации с 25 и 50 мг бенсеразида.

Селегилин (Selegiline, Deprenyl, Niar). Механизм действия. Является избирательным ингибитором МАО типа B. В организме человека присуствует две изоформы фермента МАО:

  • МАО-А – располагается преимущественно на периферии (кишечник, печень, легкие) и в меньшей степени в ЦНС; проводит окислительное дезаминирование норадреналина, серотонина, дофамина, тирамина.

  • МАО-В – располагается преимущественно в ЦНС и в меньшей степени на периферии, проводит окислительное декарбоксилирование дофамина и тирамина.

В дозах менее 10 мг/сут селегилин связывается практически исключительно с активным центром МАО-В и нарушает способность этого фермента разрушать дафамин. Следовательно, на фоне селегилина эффект леводопы усиливается и продлевается. Это объясняется тем, что замедляется разрушение дофамина, который образуется из леводопы.

ФЭ: Сам по себе селегилин оказывает лишь минимальный антипаркинсонический эффект. Это может быть связано с тем, что эндогенного дофамина у лиц страдающих паркинсонизмом недостаточно. Однако, в комбинации с препаратами леводопы селегилин позволяет усилить ее эффект.

Показано, что селегилин замедляет прогрессирование заболевания. Возможно, что это связано с его антиоксидантным эффектом и способностью защищать дофаминергические нейроны черной субстанции от повреждающего действия свободных радикалов. К сожалению, через 1-2 года терапевтический эффект селегилина заметно ослабевает.

Показания и режим дозирования: Лечение паркинсонизма у пациентов с ухудшающимся ответом на терапию леводопой. Селегилин назначают внутрь в 2 приема по 5 мг утром и в полдник.

НЭ: Подобно ингибиторам периферической ДОФА-декарбоксилазы селегилин увеличивает частоту и выраженность центральных нежелательных эффектов леводопы.

В процессе метаболизма селегилина образуется амфетамин, который оказывает выраженное стимулирующее влияние на ЦНС, вызывая возбуждение, спутанность сознания, параноидные психотические реакции, повышение артериального давления.

Поскольку селегилин не нарушает активность МАО-А он не препятствует разрушению других аминов и не вызывает гипертонической реакции при употреблении в пищу продуктов, богатых этими аминами.

Применение с аналогичными целями неселективных ингибиторов МАО-А и В неприемлемо. При этом нарушается дезаминирование не только дофамина, но и других биогенных аминов (тирамина, серотонина), которые содержатся в ряде продуктов питания, технология производства которых связана с процессами ферментации. Употребление в пищу этих продуктов приводило бы у таких пациентов к развитию гипертонических кризов по типу «сырного» и «серотонинового» синдромов, описанных у лиц, которые принимают ингибиторы МАО для лечения депрессии.

ФВ: таблетки по 5 и 10 мг.

Толкапон (Tolcapone, Tasmar). МД: Является обратимым ингибитором КОМТ. При приеме внутрь, толкапон хорошо всасывается и проникает через ГЭБ в ЦНС. Связываясь с активным центром КОМТ он препятствует метилированию катехоламинов (в том числе и дофамина) и скорость метаболизма дофамина замедляется.

Показания и режим дозирования: Толкапон дополняет антипаркинсонический эффект других лекарственных средств, тормозящих метаболизм леводопы. Чаще всего его применяют в сочетании с селегилином, ингибиторами ДОФА-декарбоксилаз в дополнение к терапии леводопой у пациентов, которые плохо переносят монотерапию леводопой или недостаточно отвечают на нее. Толкапон применяют внутрь по 100-200 мг 3 раза в день во время еды.

НЭ: Наиболее частым нежелательным эффектом является диарея, которая развивается через 2-4 месяца регулярного применения толкапона и связана с усилением перистальтики кишечника. Толкапон увеличивает частоту и выраженность центральных нежелательных эффектов леводопы, оказывает гепатотоксическое действие. Справедливости ради, следует отметить, что гепатотоксическое действие толкапона привело к запрещению его применения в ряде европейских стран. В настоящее время проводятся интенсивные клинические испытания менее токсичных ингибиторов КОМТ – энтокапона и нитекапона.

ФВ: таблетки по 100 и 200 мг.

Бромокриптин (Bromocriptin, Parlodel). Производное алкалоидов спорыньи. Механизм действия: Бромокриптин является агонистом постсинаптических D2-дофаминовых рецепторов.

ФК: Определенным недостатком бромокриптина является его неблагоприятные фармакокинетические свойства. Высокая пресистемная элиминация приводит к тому, что уже во время первого прохождения через печень, после приема внутрь, разрушается 70-80% принятой дозы. Кроме того, период полуэлиминации бромокриптина всего 2-4 часа, что требует его достаточно частого (3 раза) применения в течение суток.

ФЭ:

  • Противопаркинсонический эффект. Бромокриптин активирует D2-рецепторы нейронов хвостатого ядра и воспроизводит тем самым тормозящий эффект, который оказывают нейроны черной субстанции или леводопа на хвостатое ядро. Торможение хвостатого ядра приводит к активации нейронов бледного шара и усилению его нисходящих тормозных влияний на -мотонейроны спинного мозга. В итоге, бромокриптин снижает брадикинезию и ригидность.

  • Эндокринологические эффекты. Бромокриптин вызывает угнетение секреции пролактина. Этот эффект связан с влиянием на рецепторы гипофиза. В настоящее время полагают, что гипоталамический гормон пролактостатин является ни чем иным, как дофамином. Бромокриптин, стимулируя D2-дофаминовые рецепторы гипофиза, тормозит образование и секрецию пролактина. Кроме того, показано, что бромокриптин (как и другие дофаминомиметики) нормализует уровень гормона роста: снижает патологически повышенную его секрецию и несколько повышает нормальную секрецию СТГ.

Показания к применению:

  1. Лечение гиперпролактинемии и связанных с ней нарушений менструального цикла, женского и мужского бесплодия, лечение пролактином (гормонпродуцирующих опухолей гипофиза, выделяющих пролактин). Бромокриптин назначают в дозе 7,5-20 мг/сут.

  2. Подавление лактации в послеродовом периоде (т.к. синтез и секреция молока определяются уровнем пролактина). Используют бромокриптин в дозах 7,5-15 мг/сут.

  3. Лечение акромегалии (обусловленой гормонпродуцирующими опухолями гипофиза). Эффективные дозы составляют 1,25-5,0 мг/сут.

  4. Лечение диффузной формы кистозно-фиброзной мастопатии. Показано, что бромокриптин снижает число кист и узлов в тканях молочной железы, полагают, что это связано с нормализацией секреции пролактина и соотношения эстрогенов и прогестерона. Эффективные дозы составляют 5,0-10,0 мг/сут.

  5. Лечение паркинсонизма. Используют дозы 10-40 мг/сут.

Режим дозирования: Во всех случаях подбор оптимальной дозы бромокриптина проводят по следующей схеме. В 1-ую неделю его принимают внутрь по 1,25 мг на ночь, в течение второй недели – по 2,5 мг на ночь, с 3-ей недели – по 2,5 мг 2 раза в день и с 4-ой недели – по 2,5 мг 3 раза в день (что соответствует 7,5 мг/сут). При необходимости дальнейшего увеличения его проводят каждые 3 дня повышая дозу на 2,5 мг.

НЭ:

  • Со стороны ЖКТ отмечаются эффекты характерные для леводопы и других дофаминомиметиков – анорексия, тошнота и рвота.

  • Ортостатический коллапс при первых приемах.

  • Эритромелалгия – болезненный спазм сосудов пальцев рук, который сменяется их внезапным расширением с гиперемией, отеком и жжением. Провоцирующим фактором является контакт с водой.

  • Эрготизм – сочетание спазмов сосудов конечностей, внутренних органов с изменениями психики в виде галлюцинаций и бреда.

ФВ: таблетки по 0,0025; 0,004 и 0,01; капсулы по 0,004 и 0,01; раствор для приема внутрь 4 мг/5 мл (0,08%) во флак. по 100 мл

Перголид (Pergolide, Permax). Механизм действия: Перголид является полным агонистом постсинаптических D2-рецепторов и парциальным агонистом пресинаптических D1-рецепторов. По активности в отношении D2-рецепторов в 10 раз превосходит бромокриптин. За счет активации постсинаптических D2-рецепторов воспроизводит тормозящие эффекты дофамина в экстрапирамидной системе. Действуя на пресинаптические D1-рецепторы, которые расположены на возбуждающих терминалях корковых глутаматергических нейронов, тормозит выделение глютамата и чрезмерную стимуляцию нейронов хвостатого ядра

В отличие от бромокриптина перголид не подвержен пресистемной элиминации, имеет более длительный период полувыведения (около 27 часов), что позволяет назначать его 1 раз в день. Кроме того, он более доступен по цене, что немаловажно, если учитывать чрезвычайно высокую стоимость терапии бромокриптином.

ФЭ: Для перголида характерны те же эффекты, что и для бромокриптина.

Показания для применения и режим дозирования. В настоящее время одобрено применение перголида только для лечения паркинсонизма. Прием перголида начинают с 0,05 мг на ночь в течение 2 дней, затем дозу повышают на 0,1 мг каждые 3 дня. Как правило, эффективными являются дозы 0,4-0,5 мг/сут, однако, при необходимости можно увеличивать их до 3-5 мг/сут. При плохой переносимости можно принимать перголид в 2-3 приема.

НЭ: Перголид лучше переносится, чем бромокриптин и реже вызывает ортостатический коллапс и рвоту. При длительном применении перголида возможно появление плеврального или перикардиального выпота, фиброза плевральной полости или забрюшинного пространства. Возможно развитие психотических реакций.

ФВ: таблетки по 0,00005; 0,00025 и 0,001

Амантадин (Amantadine, Midantan). Первоначально был создан как противовирусное средство из группы адамантановых производных. Его противопаркинсоническая активность была обнаружена случайно.

МД: До конца механизм действия амантадина неясен. Полагают, что в реализации его активности играют роль несколько процессов:

  • Блокада NMDA-рецепторов на поверхности холинергических нейронов хвостатого ядра. В результате это блокады не происходит стимулирующего воздействия на эти клетки возбуждающих глутаматергических нейронов коры и активность холинергических нейронов понижается. При этом уменьшается активность связанных с ними ГАМК-ергических нейронов хвостатого ядра и они прекращают тормозить нейроны бледного шара. В итоге, ГАМК-ергические нейроны бледного шара снижают тонус -мотонейронов спинного мозга и тонус скелетных мышц.

  • Полагают, что амантадин может усиливать выделение дофамина в синаптическую щель из нейронов черной субстанции и тормозить его обратный нейрональный захват. В итоге, в области нейронов хвостатого ядра концентрация дофамина повышается и он оказывает тормозящее действие на холинергические нейроны, дополняя эффект амантадина, связанный с блокадой NMDA-рецепторов.

  • Амантадин обладает слабой М-холиноблокирующей активностью. Поэтому он блокирует М-холинорецепторы тормозных нейронов хвостатого ядра и препятствует их активации ацетилхолином, который выделяется возбуждающими холинергическими нейронами.

ФЭ: Амантадин оказывает противопаркинсоническое действие и уменьшает выраженность акинезии, ригидности и тремора в равной мере, хотя и с меньшей эффективностью, чем леводопа. По эффективности в 15-20 раз слабее леводопы. Чаще всего амантадин используют как вспомогательное средство при лечении леводопой (для усиления ее эффекта). Терапевтический эффект леводопы развивается через 3-5 дней регулярного приема, но, к сожалению, уже через несколько недель терапии он значительно ослабевает.

Благодаря противовирусному эффекту в отношении вируса гриппа типа А амантадин используют для лечения и профилактики гриппа.

Режим дозирования: Как противопаркинсоническое средство амантадин применяют по 100-200 мг 2 раза в день внутрь.

НЭ: Чаще всего наблюдаются изменения со стороны ЦНС в виде депрессии, бессонницы, психомоторного возбуждения, галлюцинаций. В высоких (более 200 мг/сут) дозах способен вызвать судороги.

При применении амантадина возможно развитие периферических отеков и livedo reticularis – зигзагообразной пигментации кожи в виде «стрел молний» (чаще всего возникает в области лодыжек). Как правило эти симптомы исчезают через 1 месяц после регулярного применения амантадина.

М-холиноблокирующее действие амантадина может приводить к появлению сухости во рту, глотке, запорам и задержке мочи (особенно у пожилых мужчин).

ФВ: таблетки по 0,1 и 0,2.

Тригексифенидил (Trihexyphenidyl, Cyclodol Romparkin). МД: Блокирует М- и Н-холинергические рецепторы, которые расположены на тормозных нейронах хвостатого ядра. В итоге, невозможна активация этих рецепторов ацетилхолином, который выделяется возбуждающими холинергическими нейронами хвостатого ядра. Поскольку тормозные нейроны хвостатого ядра остаются неактивными, оно перестает тормозить бледный шар и его активность восстанавливается – он угнетает -мотонейроны спинного мозга и тонус мышц падает.


Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *